Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный мозг. Симптомами заболевания часто могут быть лимфаденопатия, лихорадка, ночные поты, потеря веса, кожный зуд, спленомегалия и гепатомегалия. Диагноз ставится на основании данных биопсии лимфатических узлов. Лечение в большинстве случаев приводит к полному выздоровлению и представляет собой химиотерапию с применением или без других методов лечения, таких как использование конъюгат антитело-лекарственных средств, иммунотерапия и лучевая терапия.

В США ежегодно диагностируется около 8000 новых случаев лимфомы Ходжкина и около 900 человек умирают от этой болезни. Соотношение мужчины:женщины составляет 1,4:1. Лимфома Ходжкина редко встречается у детей до 10 лет и чаще всего выявляется в возрасте от 15 до 40 лет; второй пик заболеваемости отмечается у людей старше 60 лет.

Патофизиология лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина развивается как локальная трансформация клеток В-клеточной природы, приводящая к появлению патогномоничных двухъядерных клеток Рид–Штернберга.

Причина неизвестна, но определенную роль играют генетическая предрасположенность (например, семейный анамнез) и факторы, связанные с внешней средой. Внешние факторы, ассоциированные с лимфомой Ходжкина, включают в себя историю лечения фенитоином, лучевую терапию или химиотерапию и инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) Инфекционный мононуклеоз Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна – Барр (ЭБВ, герпесвирус человека тип 4), проявлениями заболевания является общая слабость, лихорадка, фарингит и увеличение лимфатических. Прочитайте дополнительные сведения или ВИЧ Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения . Риск незначительно повышается у людей с:

Некоторыми типами иммуносупрессии (например, у пациентов после трансплантации, принимающих иммуносупрессанты)

Врожденными иммунодефицитными нарушениями (например, синдромом атаксии-телеангиэктазии Атаксия-телеангиоэктазия Атаксия-телеангиэктазия возникает в результате дефекта репарации ДНК, который часто приводит к гуморальному и клеточному иммунодефициту; она вызывает прогрессирующую мозжечковую атаксию, кожно-глазные. Прочитайте дополнительные сведения , синдромом Клайнфельтера Синдром Клайнфельтера (47, XXY) Синдром Кляйнфельтера подразумевает наличие двух или более Х-хромосом плюс одну Y-хромосому, что приводит к формированию мужского фенотипа. Диагноз ставят на основании клинических данных и цитогенетических. Прочитайте дополнительные сведения , синдромом Чедиак-Хигаши Синдром Чедиака-Хигаси Синдром Чедиака-Хигаси является редким аутосомно-рецессивным иммунодефицитным расстройством, характеризующимся нарушением лизиса фагоцитированных бактерий, в результате чего развиваются рецидивирующие. Прочитайте дополнительные сведения , синдромом Вискотта-Олдрича Синдром Вискотта-Олдрича Синдром Вискотта-Олдрича — это иммунодефицитное заболевание, которое включает в себя комбинированный В- и Т-клеточный дефект и характеризуется рецидивирующей инфекцией, экземой и тромбоцитопенией. Прочитайте дополнительные сведения )

Определенными аутоиммунными расстройствами ревматоидным артритом Ревматоидный артрит (РА) Ревматоидный артрит – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при ревматоидном артрите опосредовано цитокинами, хемокинами и. Прочитайте дополнительные сведения , целиакией Целиакия Целиакия — иммунологически опосредованное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и обусловленное непереносимостью глютена, что приводит к воспалению слизистой оболочки. Прочитайте дополнительные сведения , синдромом Шегрена Синдром Шегрена Синдром Шегрена является относительно распространенным хроническим аутоиммунным системным воспалительным заболеванием неизвестной этиологии. Он характеризуется сухостью полости рта, глаз и других. Прочитайте дополнительные сведения , системной красной волчанкой Системная красная волчанка (СКВ) Системная красная волчанка – хроническое мультисистемное воспалительное заболевание аутоиммунной природы; поражает преимущественно молодых женщин. Наиболее часто заболевание проявляется артралгиями. Прочитайте дополнительные сведения )

У большинства больных также развивается медленно прогрессирующая недостаточность клеточного иммунитета (функции Т-клеток), что при распространенных стадиях заболевания может приводить к частому возникновению бактериальных и, реже, грибковых, вирусных и протозойных инфекций. Гуморальный иммунитет (продукция антител) у больных на распространенных стадиях также обычно бывает угнетен. Летальный исход может быть обусловлен инфекцией или прогрессированием заболевания.

Симптомы и признаки лимфомы Ходжкина

У большинства больных с лимфомой Ходжкина выявляется безболезненное увеличение шейных лимфоузлов. Хотя механизм неясен, боль редко может возникать в пораженном болезнью месте сразу после употребления алкогольных напитков, что иногда является ранним признаком диагноза.

Другие проявления заболевания развиваются с его распространением по ретикулоэндотелиальной системе, как правило, в соседних областях. Достаточно рано может появляться невосприимчивый к обычной терапии интенсивный зуд. Системные симптомы включают лихорадку, ночную потливость и потерю аппетита, приводящую к непреднамеренной потере веса ( > 10% массы тела за предыдущие 6 месяцев), которые обозначаются как «В-симптомы». В-симптомы имеют важное значение для определения прогноза и стадии, поскольку они могут свидетельствовать о поражении внутренних лимфатических узлов (медиастинальных или забрюшинных), внутренних органов (печени) или костного мозга. Часто выявляется спленомегалия; гепатомегалия бывает редко. У больных часто встречается лихорадка Пеля–Эбштейна (высокая лихорадка продолжительностью несколько дней, сменяющаяся нормальной или пониженной температурой, длящейся от нескольких дней до нескольких недель). На распространенных стадиях заболевания часто развивается кахексия.

Поражение костей часто протекает бессимптомно, но может вызывать остеобластические поражения позвонков (позвонки вида «слоновой кости») и, реже, боль при остеолитических поражениях и компрессионных переломах. Поражение центральной нервной системы, желудка и кожи встречается редко, и может указывать на неконтролируемую лимфому Ходжкина, обусловленную ВИЧ.

Локальное сдавление опухолевыми массами часто вызывает следующие симптомы и признаки, включая:

Желтуху, обусловленную интрапеченочным или экстрапеченочным сдавлением желчных протоков

Локализованный отек (лимфедему Лимфедема Лимфедема – это отек конечности вследствие либо гипоплазии лимфатических сосудов (первичная лимфедема), либо их обструкции или разрыва (вторичная лимфедема). Признаками лимфедемы являются плотный. Прочитайте дополнительные сведения ), являющийся вторичным по отношению к лимфатической обструкции, возникающий из-за опухоли

Тяжелую одышку и хрипы на фоне компрессии трахеобронхиального дерева в связи с заболеванием средостения

Одышку, кашель и/или дискомфорт в грудной клетке из-за инфильтрации легочной паренхимы, которая может симулировать долевую консолидацию или бронхопневмонию

Эпидуральная инвазия с компрессией костного мозга может приводить к развитию параплегии. Синдром Горнера и паралич гортани свидетельствуют о сдавлении увеличенными лимфатическими узлами шейных симпатических нервов и возвратного гортанного нерва. Сдавление корешков спинного мозга приводит к невралгии.

Диагностика лимфомы Ходжкина

Биопсия лимфоузла
ФДГ-ПЭТ/КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза для стадирования
МРТ при наличии неврологических симптомов

Лимфома Ходжкина обычно может подозреваться у больных с безболезненной лимфаденопатией или увеличением внутригрудных лимфоузлов, выявленных при объективном осмотре или рутинной рентгенографии органов грудной клетки (1 Справочные материалы по диагностике Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный. Прочитайте дополнительные сведения ). Аналогичную лимфаденопатию могут вызывать вирусные инфекции, такие как инфекционный мононуклеоз Инфекционный мононуклеоз Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна – Барр (ЭБВ, герпесвирус человека тип 4), проявлениями заболевания является общая слабость, лихорадка, фарингит и увеличение лимфатических. Прочитайте дополнительные сведения (ВЭБ-инфекция), цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) Цитомегаловирус (ЦМВ, вирус герпеса человека 5 типа) может вызывать инфекции широкого диапазона тяжести. Синдром, инфекционного мононуклеоза без тяжелого фарингита, – распространенное явление. Прочитайте дополнительные сведения , токсоплазмоз Токсоплазмоз Токсоплазмоз – инфекция, вызываемая Toxoplasma gondii. Симптомы варьируются от их отсутствия или доброкачественного увеличения лимфатических узлов (болезнь, подобная мононуклеозу) до. Прочитайте дополнительные сведения , неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развивающихся по причине злокачественной моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в лимфоретикулярной ткани в лимфоузлах. Прочитайте дополнительные сведения или лейкозы Обзоры лейкемии (Overview of Leukemia) Лейкоз представляет собой злокачественное заболевание, характеризующееся производством избыточного количества незрелых или аномальных лейкоцитов, что в конечном итоге приводит к подавлению производства. Прочитайте дополнительные сведения . Сходная рентгенографическая картина может наблюдаться при раке легких Легочная карцинома Рак легких является основной причиной смерти от рака среди мужчин и женщин во всем мире. В 85% случаев причиной заболевания становится курение. К симптомам рака легкого относится кашель, дискомфорт. Прочитайте дополнительные сведения , саркоидозе Саркоидоз Саркоидоз – это воспалительное заболевание, которое приводит к образованию неказеозных гранулем в одном или более органах и тканях; его этиология неизвестна. Чаще всего поражаются легкие и лимфатическая. Прочитайте дополнительные сведения или туберкулезе Туберкулез (ТБ) Туберкулез – хроническая прогрессирующая микобактериальная инфекция, часто с бессимптомным латентным периодом после начальной инфекции. Туберкулез чаще всего поражает легкие. Симптомы включают. Прочитайте дополнительные сведения . Оценка опухоли средостения Диагностика Медиастинальные новообразования возникают из-за разнообразных кист и опухолей; возможные причины образований зависят от возраста пациента и локализации образования (переднее, среднее или заднее. Прочитайте дополнительные сведения рассматривается подробнее в других разделах.

Патологические изменения, выявленные на рентгенографии органов грудной клетки или при объективном обследовании, следует подтвердить с помощью КТ или сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) грудной клетки для выбора наиболее эффективной процедуры биопсии. Если увеличены только лимфоузлы средостения, выполняется медиастиноскопия, видеоторакоскопия (ВТС) или процедура по Чемберлену (ограниченная левая задняя торакотомия, позволяющая выполнить биопсию медиастинальных лимфоузлов, не доступных при медиастиноскопии). Также может выполняться биопсия сердечной иглы под контролем КТ, однако результаты тонкоигольной биопсии часто могут быть недостаточными для диагностики лимфомы Ходжкина.

При исследовании биопсийного материала выявляются клетки Рид–Штернберга (крупные двухъядерные клетки) на фоне гетерогенного клеточного инфильтрата, включающего гистиоциты, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки и эозинофилы. Классическая лимфома Ходжкина имеет 4 гистопатологических подтипа (см. таблицу Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина (Классификация ВОЗ) ); существует также подтип нодулярного склероза, богатого лимфоцитами, который составляет только около 5% всех случаев лимфомы Ходжкина. Исследование отдельных антигенов на поверхности клеток Рид–Штернберга позволяет отличить лимфому Ходжкина от неходжкинских лимфом Неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развивающихся по причине злокачественной моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в лимфоретикулярной ткани в лимфоузлах. Прочитайте дополнительные сведения , а также классическую лимфому Ходжкина от нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Из лабораторных исследований всем больным выполняют общий анализ крови (ОАК) с дифференцированием, определяется скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), производятся почечные и печеночные функциональные пробы. Результаты тестов могут отличаться от нормы, но они не имеют диагностического значения.

В общем анализе крови может выявляться незначительный полиморфноядерный лейкоцитоз. Лимфоцитопения может возникать на ранних стадиях и является неблагоприятным прогностическим признаком. Также у части больных отмечаются эозинофилия (до 20% больных) и тромбоцитоз. Анемия, чаще микроцитарная, обычно развивается при распространенном заболевании. При выраженной анемии нарушение утилизации железа проявляется низким уровнем сывороточного железа, низкой железосвязывающей способностью эритроцитов, повышенным уровнем сывороточного ферритина и повышенным содержанием железа в костном мозге. Панцитопения обычно обусловлена опухолевой инвазией костного мозга, чаще при субтипе лимфомы Ходжкина с лимфоидным истощением.

У части больных отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы сыворотки, но эти отклонения не всегда связаны с поражением костного мозга или печени. Повышение щелочной фосфатазы лейкоцитов, гаптоглобина сыворотки и других белков острой фазы обычно свидетельствует о наличии воспалительных цитокинов активной фазы лимфомы Ходжкина. Данные тесты иногда проводят для оценки неспецифических симптомов и позволяют предположить наличие лимфомы Ходжкина; они не проводятся для всех пациентов с лимфомами. Определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), непрямого маркера воспаления, назначается чаще всего; с прогностической точки зрения этот показатель демонстрирует менее благоприятный исход.

Комбинированное ФДГ (фтордезокисглюкоза)-ПЭТ/КТ-сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза является основным методом визуализации для определения стадии лимфомы Ходжкина (см. ниже Стадирование Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный. Прочитайте дополнительные сведения ). Повреждения костей чаще всего обнаруживаются с помощью ПЭТ-исследования с ФДГ. Если комбинированная ФДГ-ПЭТ/КТ недоступна, проводится контрастное КТ-сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза.

Другие исследования выполняются по показаниям (например, МРТ при наличии симптомов компрессии спинного мозга). Если снимки ПЭТ/КТ не получены, обычно требуется только биопсия костного мозга и в случаях, если результаты могут изменить тактику лечения. К другим рекомендованым методам исследования относится оценка фракции выброса и если предполагается использование антрациклинов, и оценку функции легких, если рассматривается возможность применения блеомицина.

Стадирование

После постановки диагноза для выбора тактики лечения определяется стадия заболевания. Наиболее часто используемая система стадирования лимфом Лугано (см. таблицу Стадирование лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом: классификация Лугано Стадирование лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы по Лугано ) включает в себя

Результаты физического осмотра

Результаты визуализирующих методов исследования, в том числе КТ органов грудной, брюшной полостей и малого таза, а также ФДГ-ПЭТ

Биопсия костного мозга Аспирация и биопсия костного мозга Анемия возникает при снижении числа эритроцитов (эритроциты измеряются количеством, гематокритом или содержанием гемоглобина в эритроцитах). У мужчин анемия определяется любым из следующего. Прочитайте дополнительные сведения – в отдельных случаях

Лапаротомия для установления диагноза не требуется.

Справочные материалы по диагностике

1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Прогноз при лимфоме Ходжкина

Около 85–90% пациентов с классической лимфомой Ходжкина излечиваются на ранних стадиях в сравнении с 75–80% пациентов, находящихся на запущенной стадии заболевания. Ограниченная стадия заболевания часто подразделяется на благоприятные и неблагоприятные прогностические группы. В основе неблагоприятного течения заболевания лежат факторы риска, например

Наличие массивного заболевания
≥ 4 пораженных узлов
Возраст > 50 лет

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 50 мм/ч при отсутствии В-симптомов или > 30 мм/ч при В-симптомах (потеря веса, лихорадка или ночная потливость)

Факторы риска на поздней стадии лимфомы Ходжкина включают:

Мужской пол
Возраст > 45 лет
Признаки воспаления, вызванного опухолью (низкий уровень альбумина, анемия, лейкоцитоз и лимфопения)

Однако выбор факторов риска, которые следует использовать при оценке прогноза, все еще подлежит пересмотру. Больные, не достигшие полной ремиссии на фоне лечения или рецидивировавшие в течение первых 12 месяцев после завершения лечения, имеют неблагоприятный прогноз.

Лечение лимфомы Ходжкина

Химиотерапия
Конъюгат антитело-лекарственное средство (например, брентуксимаб ведотин)
Иммунная терапия (например, иммунные ингибиторы контрольных точек)
Лучевую терапию
В отдельных случаях – трансплантация аутологических стволовых клеток

Выбор варианта лечения сложен и в первую очередь зависит от точного определения стадии заболевания. До начала лечения и, когда это применимо, мужчинам детородного возраста нужно предлагать консервацию спермы, а женщинам следует обсудить варианты сохранения фертильности с их онкологами и специалистом по фертильности.

Первичное лечение

Ограниченная стадия болезни, как правило, лечится сокращенной схемой химиотерапии, в составе которой доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (схема ABVD), в сочетании с лучевой терапией Лучевая терапия рака Лучевая терапия может приводить к излечению от многих онкологических заболеваний (см. также Обзор методов лечения рака), особенно при локальных опухолях или при опухолях, которые могут полностью. Прочитайте дополнительные сведения или без нее. У больных с массивным опухолевым поражением средостения необходимо применение большего числа циклов лечения или более агрессивного режима полихимиотерапии, при этом, часто применяется лучевая терапия.

На поздних стадиях заболевания можно лечить на основании результатов одного из двух крупных рандомизированных исследований. В исследовании RATHL (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma) (Адаптированная к ответу терапия при прогрессирующей лимфоме Ходжкина) пациенты получали лечение АБВД, а те, у кого было отрицательное ПЭТ-сканирование после 2 циклов, получали 4 дополнительных цикла с АВД (без блеомицина), в то время как те, у кого ПЭТ-сканирование было положительным, были переведены на BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон—[ 1 Справочные материалы по лечению Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный. Прочитайте дополнительные сведения ]). В исследовании ECHELON-1 пациенты, получавшие препараты по схеме AVD плюс конъюгат анти-CD30 антитела и лекарственного вещества брентуксимаб ведотин, имели лучшие результаты по сравнению с пациентами, получавшими препараты по схеме ABVD, при этом лучший эффект достигался у более молодых пациентов с более высоким риском (2, 3 Справочные материалы по лечению Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный. Прочитайте дополнительные сведения ). У пациентов > 60 лет обычно избегают использования блеомицина из-за повышенного риска токсического влияния на легкие и оптимальное лечение пожилых или ослабленных пациентов не стандартизировано.

Последующее лечение

Комбинированные режимы химиотерапии второй линии считаются приемлемыми для пациентов, которые не ответили на терапию первой линии. Для пациентов, достигших хорошего ответа на терапию второй линии, следует рассмотреть возможность высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – быстроразвивающаяся технология, которая потенциально может позволить добиться излечения при злокачественных заболеваниях крови ( лейкемиях. Прочитайте дополнительные сведения , в то время как пациенты, не ответившие на лечение, могут быть кандидатами на последующие линии терапии или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

Брентуксимаб ведотин и ингибиторы контрольных точек ниволумаб и пембролизумаб могут использоваться для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина, которые ранее получали как минимум 2 формы терапии, но все чаще используются в схемах лечения второй линии.

Осложнения лечения

Применение химиотерапии, особенно таких препаратов, как алкилирующие агенты (мехлорэтамин [в РФ не зарегистрирован], циклофосфамид, прокарбазин), доксорубицин, этопозид, увеличивает риск развития лейкозов, которые обычно возникают между 3-м и 10-м годом после химиотерапии. Лучевая терапия сопровождается увеличенным риском развития злокачественных плотных новообразований (например, опухолей молочной железы, желудочно-кишечного тракта, легких, щитовидной железы, мягких тканей). Доксорубицин, так же как и облучение средостения повышает риск развития кардиомиопатии Обзор кардиомиопатий (Overview of Cardiomyopathies) Кардиомиопатии – это первичные заболевания сердечной мышцы. Их надо отличать от структурных заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь сердца, патология клапанного аппарата, врожденные. Прочитайте дополнительные сведения , коронарного атеросклероза Атеросклероз Атеросклероз характеризуется образованием неоднородных бляшек (атером) в интиме средних и крупных артерий. Бляшки содержат липиды, воспалительные клетки, гладкомышечные клетки и соединительную. Прочитайте дополнительные сведения и пороков клапанов Обзор нарушений клапанов сердца Патология любого клапана сердца может характеризоваться развитием стеноза или недостаточности (также называемой регургитацией или несостоятельностью), которые вызывают гемодинамические изменения. Прочитайте дополнительные сведения . Блеомицин может вызывать повреждение легких, которое может быть тяжелым, но редко — смертельным.

Наблюдение после завершения лечения

Всем пациентам, у которых результаты ПЭТ в конце индукционной терапии не являются отрицательными, следует проводить биопсию или тщательно оцениваться в дальнейшем серией визуализирующих обследований; при наличии остаточных явлений болезни необходимо дополнительное лечение. После достижения ремиссии пациенты должны наблюдаться на наличие симптомов рецидива в течение 5 лет. Пациентам с проявлениями рецидива, определяемыми как повторное появление заболевания на участках предшествующего заболевания или на новых участках, следует провести визуализацию с помощью ПЭТ/КТ или только КТ. Рутинная плановая визуализация у бессимптомных пациентов не является обязательной. Для получения графика постлечебного наблюдения, см. таблицу Постлечебное наблюдение лимфомы Ходжкина Постлечебное наблюдение лимфомы Ходжкина .

Источник https://www.msdmanuals.com/ru-ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9/%D0%B3%D0%B5%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F-%D0%B8-%D0%BE%D0%BD%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F/%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BC%D1%8B/%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BC%D0%B0-%D1%85%D0%BE%D0%B4%D0%B6%D0%BA%D0%B8%D0%BD%D0%B0